肝癌放疗最新进展：体部立体定向放疗（SBRT）

在全世界范围内，每年约有74.5万肝癌（HCC）患者死亡。我国肝癌病人的中位年龄为40～50岁，男性比女性多见，死亡率居第二位，仅次于肺癌。近年呈上升趋势，被称为“癌中之王”。

肝癌的治疗主要包括手术、消融治疗、放疗、动脉栓塞治疗、全身治疗等。消融治疗主要包括射频/微波消融等；动脉栓塞治疗主要指肝动脉栓塞化疗；全身治疗主要包括索拉非尼等靶向治疗。

放疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗手段。广义上讲，放疗包括外照射放疗、近距离放疗（如宫颈癌后装治疗）、内照射放疗（如甲状腺癌碘-131治疗）。狭义上的放疗通常指外照射放疗，根据放射源的不同，分为X线、γ线、质子、重粒子放疗等；放疗技术包括传统的二维放疗、三维适形放疗、调强放疗（IMRT）、旋转调强放疗（VMAT）、立体定向放疗（SBRT）、图像引导放疗（IGRT）等；放疗的分割模式分为常规分割放疗、大分割放疗、超分割放疗。

肝癌的放疗通常采用陀螺刀立体定向放疗技术，能在充分控制局部肿瘤的同时更好地保护周围正常组织。通过陀螺旋转三次聚焦形成肿局部高能“陀螺峰”剂量场，高精度、高能量精确狙击肿瘤组织。

放疗在肝癌的治疗中占有重要地位。从放射生物学角度讲，肝细胞肝癌属于放射相对敏感肿瘤，其敏感性与低分化鳞状细胞癌相似，放疗通过破坏肿瘤细胞DNA，使肿瘤细胞失去增殖能力，从而使肿瘤逐渐凋亡。因此，放疗的疗效通常表现为肿瘤生长停止、逐渐缩小直至消失。放疗在肝癌中的应用主要包括：1）小肝癌（病变<5cm）的SBRT治疗；2）可手术肝癌术后辅助放疗；3）不可手术肝癌，通过放疗联合肝动脉栓塞化疗（TACE）提高疗效等。

不可手术小肝癌（病变<5 cm）的SBRT治疗  

对于小肝癌，射频消融（RFA）的局部控制率可达70%-90%，但对肿瘤大小＞3cm的肝癌，完全凝固型坏死仅为30%-40%。立体放疗（SBRT）是一种新兴的非侵入性局部治疗手段，与RFA有类似的局部控制率，但SBRT对肿块较大的局部肝癌也有良好的效果。

2018年国际放疗专业期刊发表了关于早期肝癌SBRT的综述性文章，一共纳入721个病灶（642名患者），其中原发性肝癌431个病灶、肝转移瘤290个病灶。结果显示，原发性肝癌SBRT治疗后3年局部控制率高达86%，当BED>100 Gy时肝转移瘤3年局部控制率高达93%。

2016年JCO《临床肿瘤学杂志》报道显示，224例小肝癌分别接受射频消融（RFA）或者SBRT治疗，结果显示，2年局部控制率分别为RFA 80%，SBRT 84%。随着肿瘤体积增大，RFA治疗后局部复发风险逐渐提高，而SBRT无明显改变。对于＞2 cm的肝癌，SBRT的局部控制率明显优于RFA（图1）。

图1.  肝癌SBRT治疗前后疗效比较（左图为SBRT治疗前的肝脏MRI,右图为SBRT治疗后的肝脏MRI，箭头所示为病灶所在区域，可见SBRT治疗后肿瘤完全消失。）

放疗联合综合治疗     

手术是早期肝癌的首选治疗，手术切缘的宽窄和切缘有无微血管受侵均与预后密切相关。研究显示，即使是根治术后标本，显微镜下仍有21%~57%的患者存在微血管受侵，且微血管受侵患者的复发转移风险更高，预后更差。

湖北省中山医院肿瘤科孙建海和孙全新两位主任研究显示，微血管受侵患者，术后放疗可以进一步延长患者生存率。对于窄切缘患者（切缘<1 cm），术后放疗同样可以提高疗效。该研究组纳入2007-2011年肝癌患者181例，其中窄切缘（切缘<1 cm）患者116例（接受术后放疗者33例，未接受放疗者83例），宽切缘根治手术患者65例。结果显示，窄切缘联合术后辅助放疗患者的局部无进展生存、总生存与宽切缘根治手术患者相似。也就是说原发性肝癌接受切缘不充分手术后，进一步放疗可以达到与根治手术相似的疗效。

在此研究基础上我们也开展了术前放疗的尝试（如图2），期望通过术前放疗缩小肿瘤，提高手术切除率，提高患者的疗效。

图2.  原发性肝癌术前放疗前后MRI图像比较放疗前肿瘤大小8.0 cm × 7.4 cm（左图），放疗后肿瘤大小3.1 cm × 1.9 cm（右图），术后病理显示肿瘤完全消失。

放疗与肝动脉栓塞化疗（TACE）的综合治疗  

肝动脉栓塞治疗是不可手术中晚期肝癌的最重要治疗手段之一。但是，肝细胞肝癌具有肝动脉和门静脉的双重血供的特点，仅仅动脉栓塞化疗难以完全根治肝细胞肝癌，接受介入栓塞化疗后多数患者的病变仍有残存。大量研究显示：放疗可以提高疗效，进一步延长患者生存期。

Meta分析显示单纯TACE治疗的有效率为35%（16%~61%），2年的生存率为41%（19%~63%），TACE治疗基础上加入放疗后不论近期有效率还是长期生存率均可以翻一番。

湖北省中山医院肿瘤科孙全新主任介绍说，TACE术后联合放疗，客观有效率高达80%左右，3年总生存率提高一倍（如图3）。

图3.  放疗联合TACE治疗前后MRI比较放疗前肿瘤大小9.7 cm（左图），放疗后1月肿瘤大小3.6 cm（右图），病变明显缩小。

2015年，另一项关于TACE联合放疗对比单纯TACE的系统性荟萃分析纳入了25个临床研究，共包括2577例肝癌患者。研究显示，TACE联合放疗较单纯TACE有明显优势，中位生存时间提高近一倍。

原发性肝癌在就诊时，瘤栓发生率高达10%~40%，整个病程中发生率达35%~44%。这部分患者缺乏有效的治疗手段，对症支持治疗后中位生存只有2~4个月，介入、靶向等单一手段治疗的疗效差。但近年研究显示，放疗对瘤栓的有效率>50%，通过包括放疗与TACE等在内的综合治疗后，中位生存时间可达到12月个左右（如图4）。

图4.  肝癌合并门静脉瘤栓患者放疗前后MRI比较放疗前门脉左支瘤栓3.8 cm×6.6 cm（左图），放疗后2个月瘤栓消失（右图）。

随着放疗技术的不断进步，放疗在肝癌的治疗中必将扮演越来越重要的角色，充分认识放疗在肝癌治疗中的价值，从而让放疗为肝癌患者助力，放疗不仅可以提高肝癌患者的生活质量，还能进一步提高生存率。